1931年1月7日，擴大的中共六屆四中全會在上海召開。對于這次會議，黨史著述都認為“沒有起任何積極的建設性的作用”并且強調這次四中全會是“以王明為主要代表的左”傾教條主義錯誤在中共中央占據統治地位的開端”。

黨的六屆四中全會前，王明(又名陳紹禹)在黨內的地位并不高。1929年4月，王明從莫斯科回國后，一開始被分配到上海滬西區委，在區委書記何孟雄領導下任宣傳干事，兼做《紅旗》報通訊員，同年7月，調任滬東區委宣傳部長，10月，調任《紅旗》報編輯。次年3月，調離黨中央宣傳部機關，到全國總工會宣傳部任《勞動》三日刊編輯，8月中旬，王明被調出中宣部，下放到江蘇省委宣傳部當干事。

1930年9月，在瞿秋白、周恩來的主持下，擴大的中共六屆三中全會在上海召開，會議糾正了李立三的“左”傾冒險錯誤。一開始，王明對于三中全會決議是表示擁護的。可是，三中全會閉幕后不久，共產國際執委會給中共中央發來了“關于立三路線問題的信”，批評李立三所犯的錯誤，“造成了整個錯誤觀點的系統，定下了反馬克思列寧主義的立場”，“這個立場，不過是用假冒的左派空談遮蓋著自己的消極性，而在實質上卻是機會主義的立場”，并且給李立三扣上了“反國際的政治路線”“是非布爾塞維克的”“非列寧主義的”等帽子。來信還指責中共六屆三中全會抹殺了國際路線與“立三路線”的原則區別，犯了“調和主義”的錯誤，實際上全盤否定了六屆三中全會的成績。

王明通過從蘇聯歸國的留學生先于中共中央知道了這封信的內容，一看有機可乘，一改擁護六屆三中全會的態度，打著“擁護國際路線”“反對立三路線”“反對調和主義”的旗號四處活動。11月13日，王明和博古(秦邦憲)聯名給中央政治局寫信，指三中全會犯了一系列錯誤，三中全會后的中共中央“是立三同志為領導的路線，在某種程度上在某種意義上的繼續”。11月17日，他們再次聯名給中央政治局寫信，要求“正式公開宣布立三路線的實質”，“正式公開在多種會議上及黨報上宣布我們與立三同志爭論的真相”

這年11月底，王明寫出《兩條路線》(后改名為《為中共更加布爾塞維克化而斗爭》)的小冊子，以比李立三更“左”的立場反對李立三的錯誤，認為李立三的錯誤總的來說是右傾，是以“左的詞句掩蓋了右傾機會主義的路線。在這本小冊子里，王明在中國社會性質上，夸大資本主義在中國經濟中的比重;在階級關系上夸大現階段中反資產階級、反富農斗爭的作用，否認中間營的存在;在革命性質上，夸大民主革命中的“社會主義成分”的意義。王明在革命形勢和黨的任務問題上，繼續強調全國性的“革命高潮”和黨在全國范圍內的進攻路線，認為“直接革命形勢”即將在包括一個或幾個中心城市在內的主要省份發生;在反對錯誤傾向問題上，極力強調當時黨內的主要危險是所謂“右傾機會主義”，“實際工作中的機會主義”和“富農路線”，并指責三中全會犯了“調和主義”錯誤。

王明的這些錯誤主張得到了共產國際的支持。這年12月12日至15日，共產國際執委會主席團召開擴大會議，討論“立三路線”問題。會議把李立三的錯誤說成實質上是右傾錯誤，對六屆三中全會全盤否定，贊揚王明等人懂得馬克思列寧主義的理論與實踐，是為國際路線而奮斗的，并為他們沒有進入中共中央領導層鳴不平。在這樣的背景下，王明在莫斯科中山大學的老師、共產國際執委會遠東局負責人米夫以共產國際代表身份來華，要求中共中央召開六屆四中全會。

六屆四中全會前，米夫包攬了會議的重要籌備工作，包括四中全會決議的起草、中央委員和政治局委員候選名單的擬定，等等。在六屆四中全會上，雖然作報告的名義上還是六大選舉產生的中央政治局兼中央常務委員會主席(習慣上仍稱總書記)向忠發，但向忠發完全接受了王明在《兩條路線》小冊子中的主張。王明在會上作了長篇發言，極力宣揚《兩條路線》的觀點，指責六屆三中全會繼續了“立三路線”，并指名道姓地指責主持六屆三中全會的瞿秋白。米夫在會議的結論中除重復王明的觀點外，還吹捧王明，嚴厲地批評瞿秋白。在六屆四中全會上，王明被選舉為中央委員、中央政治局委員。

1月10日，中央政治局討論決定政治局委員分工和中央常委人選，決定向忠發、周恩來和張國燾為中央政治局常務委員會委員，向忠發仍為政治局及常委會主席。在這次會議上，根據共產國際遠東局的提議，王明被增補為中央政治局候補常委。同年3月28日，鑒于張國燾要前往鄂豫皖根據地工作，王明遞補為中央政治局常委。

1931年6月22日，向忠發違反秘密工作紀律，遭國民黨上海警備司令部逮捕后隨即叛變，承認自己是中共中央總書記，并帶領敵人去抓捕周恩來、王明等人，由于中共中央及時得知向忠發叛變的消息并采取了相應措施，周恩來、王明得以安全轉移;向忠發又帶敵人去破壞中共中央機關但同樣沒有收獲。蔣介石覺得向忠發沒有多大利用價值，乃下令將其處決。這樣一來，中共中央暫時就沒有總書記了。過去曾有著述稱，向忠發被處決后，米夫曾指定王明擔任中共中央總書記，亦有著述認為由王明主持中央政治局工作。但王明自己一直不承認這一點。他在1944年寫給周恩來的信中說:“向忠發被捕，你和我即不能參加任何會議，我兩個月住在醫院，兩月住在陳云同志處前樓上，我和你每月接頭一次，我未擔任中央任何部門工作。”

在當時的政治局常委中，向忠發雖然是主席，但他是武漢碼頭工人出身，是因為黨的六大時共產國際過分強調中央領導層中的工人成分，才得以擔任政治局及常委會的主席的，但他的文化水平理論水平及實際能力，都決定了他實際上并不是中共中央真正的主要領導人。在四中全會上，周恩來雖然仍保留了政治局常委的職務，但因為他與瞿秋白共同主持了三中全會，因而在四中全會上不得不檢討了所謂“調和主義”的錯誤。為什么要留用周恩來?主要是自八七會議以來，周恩來都是中共中央的主要領導人之一，在實際工作中展現出了很強的組織領導オ能和協調能力，中共中央的領導工作需要他。但共產國際對他又不放心，用米夫的話說:“如恩來同志自然應該打他的屁股，但也不是要他滾蛋，而是在工作中糾正他，看他是否在工作中改正他的錯誤。”在這樣的情況下，周恩來很難開展工作。而王明不但在領導職務上成了政治局常委，而且得到了共產國際的支持。張國燾雖然也是政治局常委，但他在四中全會后從蘇聯回國，而且這年4月就去了鄂豫皖革命根據地，在中共中央工作的時間沒有多久。因此，黨的六屆四中全會后，不管王明是否主持過中央政治局工作，這一段時間，王明都是中共中央的核心人物。

同年9月中旬，王明準備前往莫斯科擔任中共駐共產國際代表。當時周恩來也將前往中央蘇區，在上海的中央政治局成員不夠半數，于是共產國際遠東局提議成立中共臨時中央政治局，王明則提議由博古進入中央負總責，商量的結果是由博古、張聞天(洛甫)、康生、陳云、盧福坦(后叛變)、李竹聲(后叛變)6人組成臨時中央政治局，隨后報共產國際批準。這個時候的博古年僅24歲，在六屆四中全會上未能進入中央委員會。這年3月，原共青團中央局書記溫裕成因經濟問題而被撤職，博古才繼任團中央局書記。由此可見，沒有王明的大力支持，博古不可能在中共臨時中央負總責。1934年1月，在江西瑞金召開的黨的六屆五中全會上，博古當選為中共中央政治局常委、中央書記處書記、中共中央總負貴人(總書記)。

王明前往共產國際工作后，中共臨時中央的主要負責人雖然是博古，但王明是中共駐共產國際代表，1931年8月又被選為共產國際執委會主席團委員、執委會政治書記處書記，成為共產國際的領導人之一。當時，中國共產黨作為共產國際的一個支部，王明雖然不在國內，但對中共中央有著很大的影響力，而且博古與王明思想觀點接近，在四中全會前兩人就合作寫過反對三中全會的文章后來在負責中共臨時中央工作時，博古也積極地貫徹王明的主張正如胡喬木所說的:“王明走了，博古上臺，可還是說王明路線因為第一，沒有王明就沒有博古上臺，當時博古連中央委員都不是，完全是小宗派。第二，博古執行的路線與王明是一脈相承的。第三，王明到共產國際搞的還是四中全會那一套。

此外，在后來著名的延安整風中，博古對自己曾經犯過的嚴重錯誤主動承擔責任，誠懇地作了檢討。而王明卻始終未對自己的錯誤作過深刻的反省，并且還搞過一些小動作。1943年9月7日的中央政治局會議上(王明稱病沒有參加)，毛澤東在插話時說:內戰時期的錯誤路線，第一個是王明，第二個是博古。王明是這個路線理論的創造者與支持者，博古等是執行者與發揮者。自此之后，延安整風中對土地革命戰爭后期路線錯誤的批評，主要集中到王明身上。1945年4月，黨的六屆七中全會通過了延安整風的重要成果《關于若干歷史問題的決議》，明確提出“陳紹禹同志領導的新的左”傾路線”“陳紹禹同志為首的左”傾教條主義”這樣的表述。自此之后，黨史著述將1931年1月黨的六屆四中全會到1935年1月遵義會議前的這4年時間，稱之為“王明左傾教條主義統治黨的時間”。